Di film ke-6 ini, Scream akan dibintangi Jenna Ortega, Melissa Barrera, Jasmin Savoy Brown dan Mason Gooding.
Dalam trailer ‘Scream 6’ yang telah resmi dirilis, diperlihatkan topeng pembunuh (Ghostface) yang baru, topeng yang dikenakan Ghostface dalam film-film sebelumnya biasanya berwarna putih dan mengkilap mulus. Tapi dalam film terbaru Scream ini, topeng yang dikenakan Ghostface berwarna keabu-abuan dan nam-am pecah-pecah. Topeng yang lapuk tersebut, dispekulasikan sama dengan topeng yang sama dan dipakai oleh Billy Loomis (Skeet Ulrich) atau Stu Macher (Matthew Liliard) dalam film ‘Scream’ pertama yang dirilis pada tahun 1996.
‘Scream 6’ akan mengambil setting waktu setahun setelah peristiwa ‘Scream’ (2022) dan akan mengikuti kisah tentang empat penyintas utama dalam film tersebut, yaitu kakak adik Tara Carpenter (Jenna Ortega), Sam Carpenter (Melissa Barrera) serta si kembar, Mindy Meeks-Martin (Jasmin Savoy Brown) dan Chad Meeks-Martin (Mason Gooding). Mereka berempat pergi meninggalkan Woodsboro menuju New York tanpa menyadari bahwa Ghostface yang lebih kejam sudah menunggu mereka di kota berjulukan “Big Apple” tersebut.
Beberapa wajah familiar dalam waralaba ini kembali dalam film ini, termasuk Courtney Cox yang mengulang peran ikoniknya sebagai Gale Weathers dan Hayden Panettiere yang memerankan Kirby Reed di Scream 4. Di antara karakter lama yang kembali, ada juga beberapa wajah baru yang memulai debutnya dalam waralaba ini, seperti Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra dan Samara Weaving. Ini akan menjadi film Scream pertama yang tidak memasukkan karakter Sidney Prescott yang dimainkan selama hampir tiga dekade oleh Neve Campbell.
Campbell tidak kembali ke waralaba ‘Scream’ karena masalah bayaran, walau pasti menimbulkan banyak perdebatan tapi jika kita kembali melihat peran Campbell dalam ‘Scream’ (2022) dia bukan lagi menjadi fokus utama. Dalam ‘Scream’ (2022) kita sudah melihat sedikit perbedaan motif, dengan mengambil latar tempat pembunuhan yang terjadi di Woodsboro (lagi) dan Gale Weathers, Sidney Prescott dan Dewey Riley kembali (lagi) tapi plot ceritanya lebih berpusat pada generasi yang sama sekali baru. Jadi, mungkin sungguh tidak apa-apa tanpa kehadiran (kembali) Sidney Prescott dan membuka lebih banyak ruang untuk perkembangan plot dalam ‘Scream 6’ dengan lebih banyak twist, lebih banyak darah dan lebih banyak aksi. Di mana, semua orang adalah tersangka berdasarkan formula dalam waralaba “Scream’.